Un grupo de científicos del Instituto de Neurobiología (INB) de la UNAM obtuvo pequeñas moléculas a partir de la prolactina –hormona con numerosas funciones, entre ellas la producción de leche en los mamíferos– que podrían ser útiles para el tratamiento de cáncer y enfermedades de la retina (retinopatías vasoproliferativas).
Se les conoce como análogos de la vasoinhibina; son moléculas formadas por tres aminoácidos aislados de la vasoinhibina (un fragmento de la prolactina), y frenan el desarrollo de vasos sanguíneos.
Estos análogos podrían servir como tratamiento contra la artritis rehumaotide, una de las enfermedades más discapacitantes de la edad adulta, inhibiendo la vascularización patológica de las articulaciones.
Este hallazgo tiene también implicaciones clínicas en la diabetes y podría representar una aportación importante a la salud de la población, en especial a la de nuestro país, la cual ocupa uno de los primeros lugares en incidencia de esa enfermedad; 7 de cada 10 diabéticos llega a presentar algún grado de retinopatía diabética, principal causa de ceguera en México, explicó la líder del proyecto, María del Carmen Clapp Jiménez L.
Los análogos de la vasoinhibina desarrollados en este proyecto, son fáciles y baratos de producir, y mantienen la potencia completa de la vasoinhibina, pero tienen mayor estabilidad. Asimismo, estos análogos cuentan con el respaldo de diversos estudios pre-clínicos y clínicos en modelos de laboratorio y pruebas con pacientes, en los que se demostró la eficacia de la vasoinhibina. Estos análogos se encuentran en el proceso de obtención de patente nacional e internacional.
Collar de perlas
El descubrimiento, explicó la científica, culmina una investigación que se desarrolló por más de 30 años. “Trabajamos con la prolactina que se asocia a la biología de la reproducción, porque uno de los primeros efectos que se le conocieron es la producción de leche. Sin embargo, el nombre le queda chico, porque es una hormona que tiene una gran diversidad de funciones en los vertebrados. Se considera que tiene una vida en la naturaleza de alrededor de 400 millones de años, mucho antes de que surgieran los mamíferos”.
Previamente, Clapp Jiménez L. y sus colaboradores descubrieron un nuevo efecto de la prolactina: algunos de sus fragmentos, de diferentes tamaños (vasoinhibina), inhiben la formación de vasos sanguíneos, denominada angiogénesis. Este hecho tiene perspectivas clínicas relevantes porque hay una gran cantidad de padecimientos de alto impacto que depende de una sobreproducción de vasos sanguíneos, como el cáncer. “Para que un tumor crezca y la enfermedad se disemine se requiere vascularización”.
Sin embargo, “encontramos una limitación muy importante: la producción de vasoinhibinas es difícil. Intentamos producirlas por DNA recombinante y tuvimos éxito, pero había variabilidad en la producción y su eficacia era muy baja. También ‘cortamos’ con enzimas una preparación pura de prolactina. Pero escalar su uso, pensando en una potencial aplicación terapéutica, requería de grandes cantidades”, abundó.
Entonces se emplearon terapias génicas con vectores virales recombinantes, en los cuales se insertó el gen que codifica para las vasoinhibinas y con eso “logramos frenar el desarrollo de la retinopatía diabética en el ojo de ratas”.
La investigación, de la cual también forma parte la estudiante de doctorado María Magdalena Zamora Corona, continuó hasta llegar al desarrollo actual. Juan Pablo Robles Álvarez, también investigador del INB, detalló que las proteínas son estructuras sumamente complejas; imaginemos, por ejemplo, que la prolactina es un collar de 200 perlas –es decir, aminoácidos– que está hecho “nudo”. Cuando se remueven algunas y sólo quedan 123, una parte de la estructura previa del “collar” se mantiene, pero sus efectos cambian: se vuelve anti-angiogénico, o sea, inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos. Se convierte en una vasoinhibina.
Es intrigante cómo dos moléculas que se parecen tanto tienen efectos diferentes, y cómo de una “nace” la otra. Para responder a sus preguntas, los científicos realizaron algunos de estos experimentos con ayuda de simulaciones de dinámica molecular en supercómputo.
El joven investigador refirió que “es como tener una mandarina, quitarle un gajo y volver a cerrar la cáscara. Prácticamente eso es lo que está sucediendo en la prolactina: cuando quitamos un ‘gajo’, la molécula se cierra otra vez y justo ahí es donde se presentan los cambios”. Queda una cicatriz.
Lo anterior nos hizo pensar que ahí podría haber algo que tuviera la actividad de la molécula “nueva”, la vasoinhibina. Después, con otras técnicas y con base en diversos reportes, diseccionamos aún más y en lugar de trabajar con 123 aminoácidos, analizamos “pedazos” de menor tamaño, es decir, de siete a 14 “perlas”, añadió.
Los seguimos estudiando hasta entender que de los 123 aminoácidos solamente tres le dan la actividad a la vasoinhibina, y “lo más impresionante de todo es que si sacas esas tres perlas del collar, siguen funcionando”.
Así se produjo el doble hallazgo del oligopéptido y sus ventajas: mantiene su “potencia”, es de fácil producción, barato, potente, estable y se puede aplicar en modelos animales para estudiar enfermedades o hacer experimentos en células.
La patente
Carmen Clapp señaló que debido a los buenos resultados que se obtuvieron y a la potencialidad de los oligopéptidos se decidió solicitar la patente nacional. La cual llevó a la obtención del tercer lugar del Programa para el Fomento al Patentamiento y la Innovación 2019, de la UNAM.
Nuestro deseo, recalcó, es que se conviertan en un tratamiento que llegue a la población; “esa sería nuestra mayor satisfacción”. Para ello se requieren más estudios, que una empresa farmacéutica se interese en adquirir la tecnología y apoyar la continuación de la investigación en su fase de pruebas clínicas.
Como parte de los hallazgos -recientemente publicados en la revista de la especialidad, Angiogénesis- los científicos modificaron el oligopéptido para hacerlo resistente a la digestión, y “eso es muy llamativo porque podría permitir que en vez de inyectarlo se pueda administrar por vía oral”, detalló Robles Álvarez.
Lo anterior debido a que los tratamientos actuales son invasivos. “En este caso podría ser de administración oral y liberación prolongada, para que los oligopéptidos permanezcan más tiempo en la circulación. Todavía queda mucho qué hacer”, acotó.
Clapp Jiménez destacó que este proyecto es resultado de un esfuerzo conjunto de científicos y estudiantes de la UNAM, quienes colaboran con grupos en Alemania y Sudáfrica, en diversas fases de la investigación. El esfuerzo colaborativo es la única manera de desarrollar un “trabajo de alta calidad en el menor tiempo posible”.